Le prime notizie certe di questa città si hanno intorno al 600 a.C. come sito umbro. Nel 295 a.C. nel suo territorio ebbe luogo la celebre battaglia delle Nazioni (III querra sannitica) con vittoria dei romani contro la lega Gallo-Sannita. In questa battaglia morì il console Decio Mure, che si votò agli Dei.
Sentinum fu data alle fiamme dalle forze di Ottaviano durante la guerra dei Triunviri nel 41 a.C. Fu ricostruita in forma migliore per volere dello stesso Cesare Augusto e vi posero residenza molti dei suoi veterani che avevano ricevuto in dono le migliori terre dell'agro sentinate.
La città scomparve tra l'VIII e X secolo, non per violenza nemica, ma perché, come quasi tutte le città picene, fu abbandonata dagli abitanti, decimati dalla fame e dalla peste incapaci di difenderla dalle irruzioni nemiche, specialmente dai feroci Ungari.

Sin dall'alto medioevo le rovine della città romana di Sentinum furono utilizzate nella costruzione di Sassoferrato e delle zone limitrofe, un tipico esempio è l'abbazia di Santa Croce del sec. XII. L'ubicazione della città era conoscita già dal Rinascimento per i numerosi rinvenimenti di iscrizioni, statue e mosaici, come quello trovato e asportato nel 1806 ed oggi conservato nel museo di Monaco di Baviera. Solo alla fine del secolo scorso furono iniziate regolari campagne di scavo e fu in quell'occasione individuata la topografia urbana della città. Campagne di scavo successive hanno portato a quello che a tutt'oggi è visibile.